湘雅二医院郎兵团队为孤独症和巴尔得—别德尔综合征共病患者治疗提供新靶点
来源:湘雅二医院 点击次数:次 发布时间:2024年09月19日 作者:郑南希
本网讯 近日,国际知名医学期刊《高级研究期刊》(Journal of Advanced Research)在线发表了国家精神疾病医学中心、国家精神心理疾病临床医学研究中心、FC星际捕鱼10大风水迴避精神卫生研究所郎兵研究员团队题为“纤毛转运蛋白IFT172功能不足可通过脑源性神经营养因子BDNF介导小鼠孤独症样异常行为表型的发生(Haploinsufficiency of intraflagellar transport protein 172 causes autism-like behavioral phenotypes in mice through BDNF)”的原创性研究论文,首次报道初级纤毛相关基因Ift172缺陷通过下调脑神经营养因子(BDNF)表达影响大脑神经发育、突触可塑性等进一步促成了小鼠自闭症样行为的发生发展,为孤独症和巴尔得–别德尔综合征(BBS)共病患者的治疗提供了新的病理机制和治疗靶点。郑南希硕士和罗世林副研究员为本论文共同第一作者,郎兵研究员为通讯作者。湘雅二医院为第一作者及唯一通讯作者单位。
IFT172是初级纤毛的重要组成蛋白。该研究通过RNAseq、电镜观察、免疫荧光染色、稀疏病毒标记、膜片钳及局部场电位记录、蛋白印迹、染色质免疫沉淀、荧光素酶报告基因实验、神经药理学与动物行为学等多种研究方法发现:Ift172+/-小鼠表现出过度的自我修饰、焦虑和认知受损;与轴突发生及突触可塑性相关通路的基因存在表达差异,电镜下的棘突密度和突触数量也明显减少;海马CA1区的PV神经元数量减少,抑制性突触传递下降,振荡及尖波涟漪发放异常;Ift172功能不足可通过转录因子Gli3下传信号,导致BDNF表达下调和BDNF-TrkB信号通路活性下降;强效小分子TrkB激动剂7,8-DHF可完全纠正BDNF-TrkB信号活性及Ift172+/-小鼠的异常行为表型;Gli3可能通过与BDNF启动子I结合来调节BDNF的表达。
和对照小鼠相比,IFT172+/-小鼠脑内BDNF表达减少,PV神经元数量减少,抑制性突触传递下降,θ振荡及尖波涟漪发放异常;BDNF-TrkB信号通路活性下降,导致小鼠出现孤独症样异常表型
IFT172于2015年鉴定为第20个BBS蛋白,基因突变可导致人类患上BBS。77%的BBS患者同时患有孤独症谱系障碍(ASD),但共病机制不明。该研究紧扣这一临床悬而未解的问题,对该领域进行了深入探索,首次发现BDNF是Ift172的下游靶分子,且利用小分子化合物激活BDNF信号通路可以完全纠正Ift172+/-小鼠的孤独症样行为,为BBS与ASD的共病机制提出了独到见解,具有重要的临床转化价值。
(一审:杨心怡 二审:唐潇珺 三审:李殷)